在過去的幾十年里，水凝膠成型技術研究得到了快速的發展，并在生物醫學領域有著廣泛的應用。以微球為代表的微納米級別的微凝膠結構，具有比表面積大，機械性能可調，且可設計性強等優勢，日益成為構建特定生物功能的理想模型。同時，功能化微球與生物墨水的有效結合也促進了組織工程高性能支架研究的飛速發展[1]。水凝膠具有優異的生物相容性，不會對心臟、肝臟、脾臟、肺和腎臟造成明顯的異常或損傷。因此，基于水凝膠構建的抗菌、抗炎、促傷口愈合的安全多模式微球藥物遞送治療系統，具有巨大的應用潛力[2-3]。本期EFL繼續整理水凝膠微球抗菌、抗炎、促傷口愈合中的應用供大家參考學習。
　　1.Advanced Functional Materials(IF 19.924)：電荷驅動自組裝微球水凝膠支架復合給藥和光熱治療糖尿病創面的實驗研究；2023
　　材料：甲基丙烯酰化殼聚糖微球，甲基丙烯酰化透明質酸微球，黑磷、生長因子、人臍靜脈內皮細胞，巨噬細胞。
　　方法：制備了一種基于電荷相互作用的新型電荷驅動自組裝微球水凝膠支架(SMHS)，將帶正電荷的含黑磷的甲基丙烯酰化殼聚糖微球與帶負電的含堿性成纖維細胞生長因子的甲基丙烯酰化透明質酸微球相結合，在近紅外(NIR)輻照下，研究其對人臍靜脈內皮細胞，巨噬細胞和糖尿病傷口愈合的影響。
　　結果：發現自組裝微球水凝膠支架結合近紅外輻照(SMHS+NIR)能促進細胞增殖、遷移、血管生成和巨噬細胞極化。此外，在糖尿病大鼠皮膚創面中，SMHS+NIR通過同時抑制炎癥反應、促進血管生成和組織重塑，顯著加快了創面愈合過程。
　　圖1糖尿病創面修復用電荷驅動自組裝微球支架的設計與制備示意圖
　　原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202214036?af=R
　　2.Nature communications(IF 17.694)：三磷酸腺苷激活的按需細菌滅活和傷口消毒給藥系統；2022
　　材料：三磷酸腺苷(ATP)，聚丙烯酰胺水凝膠微球，金黃色葡萄球菌。
　　方法：通過基于液滴的微流控技術將辣根過氧化物酶（HRP）和負載吲哚-3-乙酸（IAA）標記為（IAA ZIF-8）的沸石咪唑骨架-8（ZIF-8）同時包裹在聚丙烯酰胺(PAAM)水凝膠微球中，構建了一種ATP激活的HRP/IAA前藥系統(HiZP)。作用于金黃色葡萄球菌和小鼠皮膚傷口模型，研究其抗菌作用。
　　結果：HiZP作為一個完整的前藥系統，與游離HRP/IAA系統相比，其ROS產量和隨后的抗菌活性都大大提高。體外實驗中，HiZP有效地破壞了金黃色葡萄球菌的生物膜，滅活了生物膜中嵌入的細菌，并抑制了新生物膜的形成。在體內，經HiZP治療后，感染傷口顯示完整的表皮層和極低水平的炎癥細胞(與未感染傷口處于同一水平)，表明感染傷口已完全愈合。值得注意的是，使用游離HRP/IAA系統的治療也能促進感染傷口的愈合，但其療效明顯低于HiZP。
　　圖2 HiZP的制備和抗菌機制
　　原文鏈接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9372092/
　　3.Bioactive materials(IF 16.874)：可注射納米酶功能化水凝膠微球緩解炎癥和組織再生；2022
　　材料：二氧化錳(MnO2)-乳酸氧化酶(LOX)復合納米酶，甲基丙烯酰化透明質酸(HAMA)微球，髓核細胞。
　　方法：通過化學鍵將二氧化錳(MnO2)-乳酸氧化酶(LOX)復合納米酶接枝到微流控甲基丙烯酰化透明質酸(HAMA)微球上，構建了可注射局部乳酸耗竭的微球(MS MCL)。
　　結果：采用微流控技術制備出均勻、多孔的微球，有利于原位注射治療，提高包封率。此外，通過酰胺反應將酶化學接枝到HAMA微球中，促進了局部酶的濃縮和活性的提高。MS MCL與髓核細胞共培養可消除氧化應激和炎癥應激，促進細胞外基質代謝和細胞存活。在乳酸鹽注射所致的大鼠退變模型上此外，MS MCL在減少椎間隙高度狹窄、防止細胞外基質(ECM)降解以及體內炎癥損傷方面顯示出長期的治療作用。
　　圖3納米酶功能化水凝膠微球和變性NP組織再生過程的示意圖
　　原文鏈接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8897073/
　　4.Adv Healthc Mater(IF 11.092)：多尺寸可光退火微凝膠通過微孔空隙調節細胞擴散、聚集和巨噬細胞表型；2023
　　材料：8臂聚乙二醇乙烯基砜、微凝膠，巨噬細胞。
　　方法：利用8臂聚乙二醇乙烯基砜，通過高通量微流控設備合成微凝膠，并結合交聯化、官能化和熱處理的化學計量控制，制備了不同大小的微凝膠，以探索微凝膠的直徑如何影響孔隙率，及其對細胞擴散、聚集和巨噬細胞極化的作用。
　　結果：在不同大小的微凝膠支架中種植巨噬細胞，觀察到較大的微凝膠支架中M2極化增加。在體內，大的微凝膠支架與小的微凝膠支架相比，M1極化的巨噬細胞更少，這證實了體外發現。微凝膠支架增加了細胞的滲透和材料的整合，可能會減少植入物引起的異物反應，并促進再生反應。
　　圖4退火型聚乙二醇VS微凝膠的合成
　　原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adhm.202202239
　　5.Adv Healthc Mater(IF 11.092)：免疫調節微凝膠支持再生巨噬細胞活化和抑制成纖維細胞膠原合成；2022
　　材料：白介素10（IL-10）雜化納米復合微凝膠，磷灰石納米顆粒，巨噬細胞，成纖維細胞。
　　方法：通過將磷灰石納米顆粒加入到雜化聚合物網絡中，負載IL-10，以實現水凝膠中的藥物的持續釋放，研究其對巨噬細胞極化的作用。
　　結果：該微凝膠可實現IL-10的持續釋放，以促進巨噬細胞向再生表型分化。微凝膠之間的多孔間隙促進了成纖維細胞的增殖和快速運輸。透明質酸的摻入進一步增強了巨噬細胞的滲透。經轉化生長因子-β1處理的巨噬細胞和成纖維細胞共培養后，釋放IL-10的微凝膠產生的I型膠原的產量比沒有IL-10的組減少了兩倍。這種新型微凝膠通過利用宿主巨噬細胞的抗纖維化行為，顯示出再生愈合的潛力。
　　圖5巨噬細胞在HNMS中的募集
　　原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adhm.202102366
　　6.Nano letters(IF 12.262)：可注射水凝膠微球對局部過度炎癥的調節作用；2021
　　材料：活性多肽APETx2，GelMA微球，髓核細胞。
　　方法：通過與活性多肽APETx2共價偶聯并進一步攜帶髓核細胞，設計并構建了微流控“多肽-細胞-水凝膠”GelMA微球。
　　結果：體外實驗表明，在酸性炎癥環境中，多肽-細胞-水凝膠微球特異性下調髓核細胞酸敏通道-3(ASIC-3)的表達。隨后抑制下游的NFκB和p38MAPK通路的激活，進一步減少炎性細胞因子IL-1β和IL-6的分泌，導致基質金屬蛋白酶等表達下調，促進細胞外基質的合成。此外，在大鼠椎間盤退變模型上的體內實驗證明，其可抑制因椎間盤退變引起的過度活躍的炎癥反應，促進髓核細胞的增殖、椎間盤組織細胞外基質的沉積和再生。
　　圖6水凝膠微球的制備、形成以及應用
　　原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33543616/